Em 1909, uma insurreição apoiada pelos Estados Unidos provocou a renúncia do presidente José Santos Zelaya. Em 1912, tropas norte-americanas desembarcaram em Corinto e Adolfo Díaz, um aliado incondicional de Washington, assumiu o poder.
Os EUA obtiveram o controle das alfândegas e da Ferrovia Nacional, entre outros setores. Sandino trabalhou como ajudante de mecânica perto da fronteira com a Costa Rica, viajou a Honduras em 1920 e à Guatemala em 1923, onde trabalhou nas plantações da United Fruit Company. De lá seguiu para o México, onde trabalhou para empresas petrolíferas.
Em 1925, após 13 anos de ocupação, os Estados Unidos retiraram suas tropas da Nicarágua, mas em 1926 retornaram novamente. Com alguns trabalhadores mineiros, Sandino se levantou em armas contra os invasores.
Em 1927, publicou seu primeiro manifesto político, tendo combatido em várias cidades até formar, nesse mesmo ano, o Exército Defensor da Soberania Nacional da Nicarágua.
Em 1933, a causa sandinista triunfou, com a retirada dos invasores. Juan Bautista Sacasa assumiu a presidência, e Sandino viajou para Manágua para assinar um tratado de paz.
No entanto, a Guarda Nacional continuou a persegui-lo, até que fosse capturado e morto, em 21 de fevereiro de 1934. Quem deu marcha à causa foi Carlos Fonseca Amador, que fundou a Frente Sandinista de Libertação Nacional (FSLN) em 1961.
Fonseca Amador foi assassinado em 1976, mas a causa não morreu: em 18 de julho de 1979, a FSLN entrou triunfalmente em Manágua e derrubou o ditador Anastasio Somoza Debayle, cuja família estava no poder desde 1937. Por essas razões, o nome de Augusto César Sandino continua sendo um símbolo para toda a América Latina.